|
一種去除鐵丹紅的創新方法在現今制藥領域普遍使用的316和316L級別的不銹鋼設備中，經常會出現材料由最初的銀白光亮逐漸變為黃色、紅色、褐色甚至金色、黑色等現象，這就是“鐵丹紅（rouge）”現象。這里之所以我們不稱之為“銹（rust）”，是因為鐵丹紅沉積層的形成機理、組成成分和結構特點都與銹有明顯區別，表一是二者的對比。 表一 rouge和rust的區別 不銹鋼表面狀態是可以使用多種固相表面分析方法進行精確檢測的，例如X射線電子頻譜、掃描電子隧道顯微鏡、Auger電子能譜、微斑化學分析電子能譜、反射光度法等。這些方法的共同特點是，均需在材料表面取微量樣本，吸收進儀器再進行檢測，即有損檢測。因此這些方法均不適合于在用的制藥設備，會對設備造成潛在的材料損傷風險。目前適用于現場判斷鐵丹紅程度的方法僅限于目測，目視直接觀察或使用內窺鏡進行管腔觀察，通過顏色和可擦拭程度來判斷鐵丹紅的級別，這一做法已經被行業接受為簡單定性判斷鐵丹紅的方法之一。 鐵丹紅的形成和分級 鐵丹紅現象不是一蹴而就的，而是隨著時間和工作條件變化逐步累積形成的，因此我們可能在一套設備中見到不同顏色、不同沉積厚度的鐵丹紅。事實上，鐵丹紅最早發生于鈍化層部分破裂脫落的部位，開始時只是不銹鋼表面失去光澤，繼而出現小面積的顏色改變，隨著時間推移，顏色逐漸蔓延至材料整體表面?；诖嗽?，ISPE指南《水與蒸汽系統（第二版）》和ASME BPE（2014版）都對鐵丹紅分級做了明確表述，以下為ASME BPE對于“rouge”的分級描述： I 級鐵丹紅——輕微附著于材料表面，容易被擦拭下來，也容易去除和溶解。此時的鐵丹紅成分主要是鐵的氧化物和氫氧化物，還有微量其他金屬氧化物或碳元素，顏色呈現較為淺淡的黃色、橙色或紅色。此時不銹鋼表面的元素構成和粗糙度不會發生明顯改變。 II 級鐵丹紅——成分與I級差異不大，但是鉻和鎳的氧化物含量會有所增加，仍然可能含有微量碳元素，且材料表面粗糙度會變差，顏色呈現較深的黃、紅、褐色等。II級鐵丹紅只有部分能被擦拭下來，且去除時需要更高的溫度和試劑濃度才能達到較好效果。微觀分析表明，II級鐵丹紅是在鈍化層不完整或不致密的不銹鋼表面直接氧化生成的，活躍的氧化性刺激作用，例如含氯物料或消毒劑、臭氧消毒等是主要誘因。 III級鐵丹紅——在高溫作用下，鐵的氧化物結構發生明顯改變，氧化鐵與氧化亞鐵結合成四氧化三鐵，其極易與不銹鋼本體材料結合成黑色穩定物質，使得III級鐵丹紅變得極難脫落和去除。同時，由于工藝流體中有機物的碳化，大量碳元素也會出現在這些沉積層中，在去除過程中甚至會在不銹鋼表面形成“黑膜”。強烈的酸性試劑對于去除III級鐵丹紅是有效的，但是其產生的過度腐蝕風險顯然也是非常高的。 鐵丹紅的危害 法規風險 對于制藥潔凈工藝系統而言，微生物和顆粒污染均是藥品生產過程中至關重要的風險控制點。鐵丹紅作為一種可能導致顆粒物析出的污染源，應當被廣大制藥企業所重視。中國GMP（2015版）中要求對制藥用水系統定期進行清洗，其主要目的除了避免微生物污染的風險以外，同時也包含了避免鐵丹紅對于制藥用水系統的影響，從而降低顆粒物污染的風險。美國和歐洲的藥典雖然也未在正式條例中對“rouge”的去除有明確規定，但是基于風險控制的原則，“目測改變即為改變”的法則還是適用于對鐵丹紅的發現、尋找有效且安全的去除方法這一重要過 程的。 藥品質量風險 《中國藥典》（2015版）對于無菌注射劑、滴眼劑等藥物中可見異物和不溶性微粒的檢查有明確規定。其中規定“可見異物存系指存在于注射劑、眼用液體制劑中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50μm”。而不溶性微粒則是指25μm及以上顆粒和10μm及以上顆粒。前面我們已經知道了鐵丹紅的顆粒直徑是非常小的，通常小于5μm，因此它可能被漏檢，而給藥品帶來不溶性微粒增多的風險。這些微粒中含有的鎳氧化物則是直接的致敏原，可能引起藥物異常反應，給患者身體帶來危害。 其他風險 除了以上兩個關鍵風險外，鐵丹紅也會為工程設備、生產效率帶來負面影響，使得設備過濾器、不銹鋼材質粗糙度、微生物控制等方面負擔增加，過長時間的清洗過程和較高酸堿度廢水排放都會極大影響企業生產效率和EHS（環境、健康、安全）控制。 鐵丹紅的創新去除方法 傳統高濃度氧化性的酸性去除試劑，就清洗效果而言，酸洗需要較長的反應時間，且極易殘留在材料表面，而使得不銹鋼再次出現鐵丹紅的時間大大縮短，業主則不得不在短時間內進行多次清洗工作。就工作的安全性而言，用強酸來處理存在較高風險，并且要想有效處理強酸廢液，成本也較高。就材料兼容性而言，如果酸洗濃度使用不當，則會造成不銹鋼材料表面的嚴重腐蝕。 Borer Chemie AG（瑞士波洱化工公司）作為世界專業清洗技術的倡導者，推出了創新的革命性的去除鐵丹紅系統產品——deconex DEROUGING system。該系統采用完全中性的還原性方法，將難溶于水的三價鐵氧化物，通過還原和絡合作用，反應得到易溶于水的二價鐵絡合物，通過循環漂洗就極易帶走，可以有效地去除設備上的鐵丹紅沉積層，擁有最佳的去除過程，以及保證去除過程的安全性。清洗后的不銹鋼表面可恢復很高的鉻鐵元素比率，獲得很好的抗腐蝕能力，并且大大延長了再次出現鐵丹紅的時間，延長設備維持潔凈的時間。表二是創新方法與傳統酸洗的對比。 表二 創新方法與傳統酸洗在去除鐵丹紅中的對比 波洱化工的創新方法適用于注射用水系統、純化水系統、純蒸汽系統、發酵罐系統、配液物料罐系統、凍干機、高溫滅菌柜、CIP工作站等多種關鍵制藥設備徹底去除I級和II級鐵丹紅，對于III級的嚴重鐵丹紅沉積則需要通過評估來確定是否需要提高工作液濃度來達到徹底去除的要求。 去除鐵丹紅后殘留的評估 波洱化工的創新方法采用了完全水基試劑配方，在正常的噴淋循環系統中，保持湍流流速即可快速漂洗去除，達到無殘留的目的。因此，制藥用戶只需參照清潔驗證中的殘留分析方法，即可輕松了解清洗劑殘留情況。我們對客戶實施去除鐵丹紅工藝后進行了漂洗水（純化水）取樣分析，表三中的數據可供參考。 表三 去除鐵丹紅后殘留分析數據 我們為制藥企業提供完善的文件支持，為QA風險評估、工程施工、殘留檢測和售后質保等流程提供順利保障。 避免鐵丹紅嚴重累積的措施 根據鐵丹紅的形成條件，我們可以知道降低系統運行溫度，保持運行環境中一定的氧氣含量，是可以降低鐵丹紅的形成幾率和累積程度的。但是對于注射用水系統、純蒸汽系統、需要進行CIP（在線清洗）和SIP（在線滅菌）的物料設備而言，降溫運行或改變密閉條件在法規和風險上都是完全不可行的。因此，為工藝設備選擇最佳的清洗方式，并且將此清洗方法作為常規基礎工作來執行，才是避免鐵丹紅成為嚴重問題的關鍵措施。 [參考文獻] （1）Dr.Lorenz Egli；Borer Chemie AG ，《New innovative Derouging System by Borer Chemie AG》 （2）國家藥典委員會，《中華人民共和國藥典（2015版）》 （3）ASME BPE （2014版），NONMANDATORY APPENDIX D ,ROUGE AND STAINLESS STEEL （4）何國強，易軍，孫永劼，張功臣；《制藥除銹工藝實施手冊》（化學工業出版社，2015年） 本文作者 Dr. Lorenz Egli，Sherry Tong（童雪萍） |
